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高品質直接接觸藥品的藥包材所面臨的新挑戰

文字:[大][中][小] 手機頁面二維碼 2018/11/9     瀏覽次數:    

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  由于溶劑中的活性蛋白質被動地與藥包材中的反應載體相互作用,活性蛋白質有無數的可能性被鈍化。由于蛋白質是成千上萬的原子構成的大型三維結構,其不同部位可能通過氫鍵與親水的、疏水的、離子的物質相互作用而出現多重機能產生活化或鈍化,或者只是通過其功能團與他們的傳送載體——玻璃或塑料的表面產生反應。而且可能出現鈍化、侵蝕或與可萃取物或可析出物如鎢或氧化鋁離子產生復雜的合成反應。這些復雜的結構也有可能通過他們的活性中心與藥包材長時間釋放的所有物質成分產生沉淀,或僅僅因不合適的防紫外措施而被破壞。而且他們整個的緩沖液系統或其他活性物質的狀況可能會在使用周期期間受pH值變化等因素的影響。

  采取一些應對措施(比如過滿灌裝)來避免劑量不足或失效是必要的,但顯然會導致更高的成本。對藥包材的要求正從簡單的安全“存儲”藥品轉變到成為整個運用系統不可分割的一部分。實際上,關于NCE(新化學實體)、藥品傳遞(DD)和成品藥(DP)之間的舊等式NCE(新化學實體)+DD(藥品傳遞)=DP(成品藥)現在已替換為:NCE(新化學實體)+DD(藥品傳遞)+藥包材=DP(成品藥)。

  醫藥市場未來成功最具競爭性的優勢在于質量。對于藥包材產品的采購決定因素來說,質量位列的重要性遠遠高于其他因素,如價格、品牌、供貨能力或服務等。尤其是在快速發展的中國高端藥品市場,質量將會是產生差別的最重要的因素。對于注射用藥品制劑的包裝,您可選擇熱膨脹系數不同(比如FIOLAX®(5.0*10-6 K-1),BORO8330(3.3*10-6 K-1),NGC®(6.0*10-6 K-1))的管制玻璃容器,模制瓶以及塑料包裝,如環烯烴共聚合物(Topac®)。這些材料不僅會影響藥品制劑的保質期,而且對整個工藝鏈都有重大的影響,如容器制造、清洗、干熱滅菌、灌裝、高壓滅菌和質量檢驗。所有這些材料既有優點也有缺點。我們需選擇最適合的藥包材,以確保生產的穩定和高產量,并為最終客戶提供高品質產品,這取決于很多變量因素,如運送藥品溶劑的pH值、避光性能、耐水性能和抗氧氣性能、需要的工藝步驟如凍干,以及很多其它因素。

  符合YBB、EP、USP和JP常規標準的I類玻璃在全球各地都有應用。其中,3.3玻璃主要在美國使用,7.0玻璃主要在印度和中國的國內市場使用,5.0玻璃主要在歐洲使用。如果比較這些管制“3.3、5.0和7.0”玻璃在加工性能、高耐水性、凍干過程中的破裂風險的差異,我們可以認識到5.0玻璃也許是所有要求中的最佳折中選擇,而且也逐漸成為此類產品應用的全球標準。它較低的CTE(熱膨脹系數)足以保證一個穩定的無熱震破裂的凍干過程(如需要);而且其工作溫度相比3.3玻璃來講更低(大概低100°C),玻璃容器成型過程中硼酸鈉揮發量更少,所以更容易使成型機將玻管加工成低堿性物質的容器。而且有了5.0標準玻管,就沒有必要對3.3硼硅玻璃的內表面采用額外的硫酸銨處理方法,使其產生幾乎可控制的玻璃侵蝕反應以移除玻璃基體中的鈉離子。

  塑料包裝有著廣泛應用:用作口服制劑的旋蓋的瓶或按蓋瓶,用作眼用藥品的點滴瓶,用作噴鼻器、吸入器,注射劑用注射袋,用作可降解注射器,而且多年以來也用作西林瓶或預灌封注射器。與玻璃容器相比,塑料藥包材的優點在于非常明顯的低破裂風險、重量輕而且更少有金屬離子析出。但同時要應對的是,耐水性能和耐氧性能極低。玻璃絕對是能隔離外界所有的氣體和液體,而塑料會允許一定量的氣體如氧氣通過分子矩陣而擴散,盡管已經出現了一些多層的西林瓶能夠很大程度地降低擴散率。而且在某些情況下,塑料在許多工藝步驟上是受限的,比如滅菌或需要高溫處理時。塑料材料不會有金屬離子析出并不意味著塑料包裝沒有任何析出物質。也會有有機基體中的碎片進入藥品制劑中,而且有時候這比玻璃基體中析出金屬離子更加難以預測。事實上,塑料容器對醫藥領域的市場來講還很“新”,還沒有獲得長期性的經驗??傊?,如果用來盛裝緩沖溶液,特別是pH值大于8.5的溶液,或者因安全原因使用了侵蝕性絡合劑比如EDTA或枸櫞酸的制劑,或者涉及到有毒性的藥品,或者藥品對鈉、鋁或鐵等金屬離子的反應很敏感,那么可以選擇塑料容器作為其藥包材。

  如果玻璃包裝仍是更傾向的選擇,那就必須解決好上面提到的挑戰,而且在內表面形成一個惰性膜層也是一種方案。比如Type 1 plus®西林瓶就是通過特殊的PICVD(等離子脈沖化學氣相沉淀法)技術鍍上一層僅有一納米厚的純SiO2薄膜層,可以防止所有的金屬離子析出進入藥品制劑中。PICVD工藝是采用一個脈沖等離子體與氧氣相結合,和一種揮發性前兆氣體,在容器內側鍍上一層氧化硅。這種工藝另外的優點是可以沉淀三維基體上的功能層,特別是空心體的內部沉淀。根據不同需要來控制此工藝的參數,以產生一個親水性或疏水性表面。采用脈沖等離子體的重要原因是每次脈沖后揮發性前兆氣體會進行交換,以在接近表面的地方保持穩定的氣含量,從而確保膜層均勻分布。這層膜在化學性質上與內表面緊緊結合而不易脫落。最新的測試顯示,這種鍍膜技術甚至能夠確保西林瓶在整個使用期內都不會發生脫片現象。

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