為了評(píng)估化學(xué)物質(zhì)對(duì)人類(lèi)的毒理學(xué)危害，人們一直希望能夠找到一種評(píng)估方法或評(píng)估閾值。在美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（PQRI）毒理學(xué)家和化學(xué)家們多年的摸索過(guò)程中，針對(duì)藥物中可提取物和浸出物對(duì)人類(lèi)的危害，建立了部分常見(jiàn)化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)于經(jīng)口鼻吸入制劑（OINDP，orally inhaled and nasal drug products）設(shè)置的單個(gè)有機(jī)浸出物安全閾值（SCT,Safety Concern Threshold）為0.15ug/日。同時(shí)PQRI可提取物與浸出物工作組還開(kāi)發(fā)并推薦了浸出物評(píng)估策略，通過(guò)將毒理學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為化學(xué)分析數(shù)據(jù)，在藥品研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)藥品及包裝系統(tǒng)的可提取物與浸出物進(jìn)行研究和控制。下面就藥品及包裝系統(tǒng)的浸出物研究的幾個(gè)關(guān)鍵閾值的概念及轉(zhuǎn)化過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

　　安全相關(guān)閾值（SCT）

　　安全閾值（SCT）指的是在該水平以下，某一浸出物的劑量可能低至不足以產(chǎn)生致癌性與非致癌毒性方面的安全考慮。對(duì)于經(jīng)口鼻吸入制劑（OINDP），對(duì)每個(gè)有機(jī)浸出物的安全閾值為0.15ug/日。一般來(lái)說(shuō)，某一浸出物的每日攝入量小于或等于該值，則可認(rèn)為該劑量很低，不足以產(chǎn)生非致癌毒性顧慮的水平，可以無(wú)需再進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估，其終生癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于1/100萬(wàn)。具有特殊安全顧慮的潛在浸出物，如N940亞硝胺、多環(huán)芳烴（PNAs）可能需要更低的閾值、特定方法、合適的規(guī)格與合適的認(rèn)可以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　分析評(píng)估閾值（AET）

　　分析評(píng)估閾值(AET,Analytical Evaluation Threshold)：代表一種化合物的濃度，如果低于該濃度，這種化合物不存在致癌性和非致癌性毒性的隱患，對(duì)于需要進(jìn)行鑒定和定量的浸出物，應(yīng)用是限定測(cè)試規(guī)模和測(cè)試范圍的強(qiáng)有力的方法。AET的應(yīng)用解決了“你打算測(cè)定到多么低的濃度？”這個(gè)問(wèn)題，這是不斷煩擾分析化學(xué)家在浸出物評(píng)估上的問(wèn)題。

　　在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，AET應(yīng)該被看成是一個(gè)模糊的區(qū)間而不是特定值或線，這個(gè)“模糊值”反應(yīng)了痕量分析中固有的不精密和不準(zhǔn)確性，這個(gè)警示引出了工作AET的概念。工作AET是AET有可能的最低值，反應(yīng)了AET對(duì)這種測(cè)試固有的“不準(zhǔn)確”的校正。AET來(lái)源于安全相關(guān)閾值SCT。

　　響應(yīng)因子(RF,response factor)

　　可提取物/浸出物的分析方法的不確定性應(yīng)該不容忽視。一種方法是用可獲取的標(biāo)準(zhǔn)品建立可提取物的響應(yīng)因子數(shù)據(jù)庫(kù)。從估計(jì)AET轉(zhuǎn)化為工作AET，應(yīng)該考慮所使用方法的不確定性。

　　RF=Aa/Ca

　　Aa：?jiǎn)蝹€(gè)分析物的檢測(cè)響應(yīng)，如色譜峰面積；

　　Ca：?jiǎn)蝹€(gè)分析物的濃度（或質(zhì)量）

　　如果想更為精確的對(duì)這種不確定性進(jìn)行調(diào)整，可以采用相對(duì)響應(yīng)因子（RRFs，relative response factors）。RRF是將單個(gè)化合物的RFs規(guī)范為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的RF。對(duì)于提高痕量有機(jī)分析方法的準(zhǔn)確性和精確性，內(nèi)標(biāo)化合物的應(yīng)用是一種公認(rèn)方法。

　　RRF=CisAa/AisCa

　　Cis：內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的濃度（或質(zhì)量）；

　　Aa：?jiǎn)蝹€(gè)分析物的檢測(cè)響應(yīng)；

　　Ais：內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的檢測(cè)響應(yīng)

　　Ca：?jiǎn)蝹€(gè)分析物的濃度

　　從SCT到工作AET的轉(zhuǎn)化過(guò)程

　　從浸出物的SCT到工作AET的轉(zhuǎn)化需要二個(gè)步驟，第一步是將SCT轉(zhuǎn)化為估計(jì)AET；第二步是將估計(jì)AET轉(zhuǎn)化為工作AET。具體說(shuō)明如下：

　　（1）通過(guò)折算藥品的劑量和其他參數(shù)，將浸出物SCT轉(zhuǎn)化為浸出物的估計(jì)AET；如果考慮該藥品的容器密封系統(tǒng)的材料用量等參數(shù)，還可將浸出物的估計(jì)AET進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為材料的估計(jì)AET；

　　（2）再將浸出物的估計(jì)AET，通過(guò)反應(yīng)因子（RF）或相對(duì)響應(yīng)因子（RRF）將浸出物的估計(jì)AET轉(zhuǎn)化為容器系統(tǒng)的最終AET。

　　下面舉例說(shuō)明轉(zhuǎn)化過(guò)程：

　　對(duì)于經(jīng)口鼻吸入制劑（OINDP），某個(gè)有機(jī)浸出物的安全閾值SCT為0.15ug/日，則：

　　（1）如果每藥罐可完成常規(guī)120噴，每天推薦劑量為8噴，其浸出物的估計(jì)AET應(yīng)為：

　　0.15ug/日

　　浸出物的估計(jì)AET=---------------------╳120常規(guī)噴次/藥罐=2.25 ug/藥罐

　　8噴/日

　　如果每一閥門(mén)的彈性體為250mg，那么來(lái)自該彈性體的有機(jī)浸出物估計(jì)AET為：

　　2.25 ug/藥罐*1罐/閥門(mén)

　　彈性體的估計(jì)AET=--------------------------------≈9.00 ug/g彈性體

　　0.25g彈性體/閥門(mén)

　　（2）根據(jù)響應(yīng)因子數(shù)據(jù)庫(kù)，得知相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差%RSD為36.1%，則彈性體的實(shí)際AET應(yīng)為：

　　浸出物的工作AET=2.25 ug/藥罐-0.361（2.25 ug/藥罐）=1.44 ug/藥罐

　　將工作AET與實(shí)驗(yàn)值比較，如果實(shí)驗(yàn)值小于工作AET，那么不需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和毒理學(xué)評(píng)估（特殊化合物除外）；如果實(shí)驗(yàn)值大于等于工作AET，那么就需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和毒理學(xué)評(píng)估。

　　AET的概念適合于可提取物和模擬研究，不適合于浸出物研究。另外，AET的概念也不適用于具有特殊安全顧慮的化合物與化合物類(lèi)別，包括：N-亞硝胺、多環(huán)芳烴（PAHs或PNAs）、2-巰基苯并噻唑等。